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자연 심혈관 연구

Nature 심혈관 연구 1권, 1195~1214페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

심부전(HF)은 노화와 만성 염증으로 인해 전 세계적으로 증가하는 심혈관 전염병입니다. 노인 인구가 계속 증가함에 따라 노인성 심장 기능 저하에 대한 정밀한 치료가 시급히 필요합니다. 여기서 우리는 만성 HF 환자와 HF 마우스 모델에서 IGFBP7의 심장 및 혈액 발현이 강력하게 증가한다는 것을보고합니다. 압력 과부하 마우스 HF 모델에서 Igfbp7 결핍은 심장 염증성 손상, 조직 섬유증 및 세포 노화를 감소시켜 심장 기능 장애를 약화시켰습니다. IGFBP7은 IGF-1R/IRS/AKT 의존성 FOXO3a 억제를 자극하여 DNA 복구 및 활성 산소종(ROS) 해독을 방지하여 HF의 진행을 가속화함으로써 심장 노화를 촉진했습니다. 생체 내에서 AAV9-shRNA 매개 심장 근육 세포 Igfbp7 녹다운은 심근 IGFBP7이 병리학적 심장 리모델링을 직접적으로 조절한다는 것을 나타냅니다. 또한 생체 내 항체 매개 IGFBP7 중화는 IGFBP7에 의한 FOXO3a 억제를 역전시키고 DNA 복구 및 ROS 해독 신호를 복원했으며 생쥐에서 압력 과부하 유발 HF를 약화시켰습니다. 결과적으로, IGFBP7에 의해 조절되는 노화 경로를 선택적으로 표적으로 삼는 것은 HF에 대한 광범위한 치료 가능성을 가질 수 있습니다.

심부전(HF)은 높은 사망률과 낮은 삶의 질과 관련된 임상 증후군으로, 노인에서 유병률이 상당히 증가합니다1. 노화가 진행되는 동안 심장 구조 및 기능이 악화되고 심근 스트레스, 부상 및 염증에 반응하는 능력이 감소하여 HF2,3,4에 대한 민감성이 증가합니다. HF에 설명된 심근 과정에는 과도한 산화 스트레스, 만성 저등급 염증 및 심혈관 노화 가속화가 포함됩니다5,6. 다양한 스트레스 요인에 대한 반응으로 세포 주기가 영구적으로 정지되는 상태인 세포 노화는 노화 및 연대순 노화 관련 질병의 근본적인 원인으로 나타났습니다7. HF 및 죽상동맥경화증을 포함한 연대순 연령 관련 장애는 심장 및 혈관의 노화 세포 축적 증가와 관련이 있습니다8. 노화 세포는 노화 관련 분비 표현형(SASP)으로 알려진 다양한 전염증 및 기질 분해 분자를 방출하여 만성 저등급 염증 및 조직 리모델링을 매개하여 점진적인 기능 저하 및 궁극적으로 심장 기능 장애를 유발함으로써 병원성이 됩니다9, 10. 만성 연령 관련 심부전의 원인과 병태생리학에 대한 연구가 상당히 증가했음에도 불구하고 원인을 예방하거나 목표로 삼는 전략은 여전히 ​​파악하기 어렵습니다. 더욱이, 심혈관 노화는 현재까지 아주 드물게 연구되어 왔습니다.

우리 연구실에서는 임상 바이오마커 발견 및 검증을 통해 연대순 연령 관련 HF로 이어지는 잠재적인 새로운 메커니즘을 조사해 왔습니다. 현재까지 확인된 가장 강력한 바이오마커 중 하나는 IGFBP7입니다(참조 11,12). 초기 임상 데이터를 기반으로 IGFBP7은 최근 미국심장협회(American Heart Association)의 바이오마커에 대한 합의 성명에서 HF13의 예후 및 진단을 위한 중요한 바이오마커로 제안되었습니다. 만성 HF의 독립적인 코호트에 대한 후속 검증은 국립 보건원 RELAX HF 시험에서 IGFBP7이 이완기 기능 장애 및 기능적 능력의 바이오마커임을 입증했습니다14,15,16,17. IGFBP7 수준은 HF 환자의 확장기 충만 및 좌심방(LA) 확장과 상관관계가 있었고 sacubitril-valsartan 치료는 IGFBP7 수준을 감소시켰습니다. IGFBP7은 N 말단 전뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(NT-proBNP)만큼 효과적이지만, IGFBP7의 농도가 증가하면 주요 심혈관 사건이 예측되고 상관관계가 있는 호흡 곤란 및 급성 심부전 환자의 진단 및 예후를 제공하는 데 있어 NT-proBNP와는 독립적입니다. 질병의 심각도와 심장의 구조적 이상으로 인해19,20. 중요한 것은 혈장 IGFBP7 수준이 심초음파 검사에서 좌심실 비대 및 심장 리모델링을 독립적으로 예측했을 뿐만 아니라 65세 이상 환자를 대상으로 한 10년간의 지역 사회 노화 연구에서 모든 원인에 의한 사망률을 강력하게 예측했다는 것입니다21. 예후 및 진단 가치 외에도, 증가하는 혈장 IGFBP7 농도는 최근 카나글리플로진(SGLT2 억제제) 심혈관 평가 연구에서 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 참가자의 신장 및 심장 사건도 예측했습니다22. IGFBP7의 상승하는 수치는 기준선의 상승된 수치보다 더 나쁜 결과에 대한 예측력이 훨씬 더 높았으며, 이는 IGFBP7 수치가 SGLT2 억제제 효능의 가장 좋은 예측변수임을 나타냅니다. SGLT2 억제제는 광범위한 심신 및 대사 보호 특성을 갖고 결과적으로 HF22를 예방하는 약제입니다. .

 50%) (n = 106) and heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) (LVEF < 40%) (n = 207), according to broadly accepted criteria, and non-HF controls (n = 98). NT-proBNP, a well-established biomarker for HF27, was also measured as a reference standard. The clinical characteristics of the groups, including demographics, echocardiographic and medical history, are shown in Extended Data Tables 1 and 2. Consistent with previous studies, elevated IGFBP7 and NT-proBNP were readily detected in all patients with HF compared to controls, and this elevation showed marked segregation between HFpEF and HFrEF patient cohorts. IFGBP7 plasma levels were significantly higher in patients with HEpEF (LVEF > 50%) in comparison to HFrEF (LVEF < 40%); in contrast, NT-proBNP was significantly higher in HFrEF (Fig. 1a and Extended Data Table 1). There was poor correlation between the level of IGFBP7 and NT-proBNP, whether in the HFpEF, HFrEF or overall HF population (r value between 0.30 and 0.040) (Extended Data Fig. 1a). This indicates that IGFBP7 is independently informative of processes contributing to HF, and does not duplicate NT-proBNP, but appears to complement the information derived from NT-proBNP. Receiver operating characteristic (ROC) analysis showed that the addition of IGFBP7 to NT-proBNP values significantly improved the diagnostic performance in the discrimination of HEpEF from HFrEF (up from 61% to 74%) (Fig. 1b). Echocardiographic analysis revealed that declined cardiac diastolic function is a potential confounding factor of the elevated plasma IGFBP7 in patients with HFpEF (Fig. 1c). Our understanding of IGFBP7 association with senescence led us to investigate whether other SASP proteins were elevated in the plasma of patients with HF. Plasma samples from a group of HFpEF patients (n = 13), a group of HFrEF patients (n = 26) and controls (n = 9) from the same cohort as above were assayed by aptamer-based SomaScan proteomics. We observed that a cluster of SASP proteins, regulators of innate immunity, pro-inflammatory and profibrotic cytokines and chemokines, were significantly elevated in HF, including a marked increase in HFpEF (Fig. 1d). The clinical characteristics of the groups are shown in Supplementary Table 1. In addition, RT–qPCR analysis revealed that gene expression of key senescence markers CDKN2A (p16), CDKN1A (p21) and TP53 (p53) was significantly elevated in blood samples of patients with HFpEF (Fig. 1e). The clinical characteristics of the groups are shown in Supplementary Table 2, collectively indicating that elevated plasma IGFBP7 in HF was correlated with chronic inflammation and accelerated cellular senescence./p>