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Nov 29, 2023
ADAMTSL3 녹다운
커뮤니케이션 생물학 볼륨
커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1392(2022) 이 기사 인용
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심부전은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인이며 압력 과부하로 인해 발생할 수 있으며 심장 리모델링은 심근세포 비대 및 사망, 섬유증 및 염증을 특징으로 합니다. 기능이 저하된 심장에서는 형질전환 성장 인자(TGF)β가 심장 섬유아세포(CFB)를 근섬유아세포로 분화시켜 과도한 세포외 기질 생성과 심장 리모델링을 유발합니다. 심부전에서 병리학적 TGFβ 신호전달을 표적으로 삼는 새로운 전략이 필요합니다. 여기서 우리는 분비된 당단백질 ADAMTSL3이 심장에서 TGFβ를 조절한다는 것을 보여줍니다. 우리는 Adamtsl3 녹아웃 마우스가 사망률 증가와 함께 악화된 심장 기능 장애 및 확장을 일으키고 대동맥 밴딩에 의한 압력 과부하 후 심장이 증가된 TGFβ 활성 및 CFB 활성화를 나타냄을 발견했습니다. 또한, 배양된 CFB에서 ADAMTSL3 과발현은 TGFβ 신호 전달, 근섬유아세포 분화 및 콜라겐 합성을 억제하여 TGFβ 활성 및 CFB 표현형을 조절함으로써 ADAMTSL3의 심장 보호 역할을 암시합니다. 이러한 결과는 심부전에 대한 ADAMTSL3의 잠재적인 유익한 효과에 대한 향후 조사를 보장합니다.
심부전은 전 세계적으로 이환율, 입원 및 사망의 주요 원인이며 인구의 2~3%에 영향을 미칩니다1. 압력 과부하 시 심근은 심근세포 비대 및 사망, 섬유증, 염증을 포함한 특징적인 병리생리학적 반응으로 리모델링되며, 종종 확장된 심부전에 앞서 비대 성장이 발생합니다2.
세포외 기질(ECM)은 심장의 구조적 및 기능적 완전성을 유지하는 데 중요하며, 심장 섬유아세포(CFB)는 심장 내 ECM의 주요 생산자입니다3. 심부전 동안 CFB는 활성화되어 α-평활근 액틴(α-SMA)5,6의 강력한 발현을 특징으로 하는 고도로 증식하고 ECM 생성 근섬유아세포로 전환분화됩니다. 이 과정은 상처 치유에 중요하지만, 과도한 CFB 활성화는 성장 인자 활성화, 염증, 전기 전도도 감소 및 심근 경직성 증가를 통해 병리학적 심장 재형성을 유도하며, 이는 심장 섬유증에서 콜라겐 침착 증가 및 가교 결합으로 인해 발생합니다3,7. TGF(Transforming Growth Factor)β는 CFB 활성화에 필요하며5 심부전의 매력적인 치료 목표를 나타냅니다8. 그러나 직접적인 TGFβ 억제는 표적 외 효과9,10에 의해 제한되며 심부전 결과를 개선하려면 심장에서 TGFβ 매개 CFB 활성화에 대한 더 나은 이해가 필요합니다.
모세포 단백질은 심장 ECM7에서 동적으로 발현되는 비구조적 조절 분자입니다. 우리는 최근 트롬보스폰딘 1형 모티프 유사(ADAMTSL) 단백질을 포함하는 디스인테그린 유사 및 메탈로프로테아제 도메인인 7개 구성원으로 구성된 모세포 단백질 계열이 실험 및 임상 심부전에서 상향조절된다는 사실을 확인했습니다. ADAMTSL은 구조적으로 ADAMTS ECM 프로테아제와 관련이 있지만 촉매 도메인이 부족하여 생물학적 기능이 거의 알려지지 않았습니다. 축적된 증거는 여러 ADAMTSL이 ECM에서 TGFβ를 격리하는 피브릴린 미세섬유와 잠재성 TGFβ 결합 단백질(LTBP)1에 결합하고 조절하기 때문에 TGFβ 조절의 역할을 지적합니다13,14. ADAMTSL 유전자 표현형 섬유소병증의 변종은 TGFβ 신호 조절이 일관된 분자 특징으로 조절되지 않는 경우입니다.
여기에서는 압력 과부하 심장에서 ADAMTSL3을 조사하는 데 사용된 Adamtsl3(L3-KO)의 표적 비활성화를 통해 마우스의 생성 및 특성화를 보고합니다. 우리는 L3-KO 생쥐가 심장 기능 장애 및 확장을 일으키고 사망률이 높으며 대동맥 밴딩(AB) 유발 압력 과부하 후 TGFβ 활성 및 CFB 활성화가 증가한다는 것을 발견했습니다. 배양된 인간 CFB에서 ADAMTSL3 과발현은 TGFβ 활성 및 근섬유아세포 전환을 억제하여 ECM 발현 및 콜라겐 합성을 감소시켰습니다.
Importantly, our study directly links ADAMTSL3 to cardiac function. This link was previously suggested, as ADAMTSL3 is part of a rare syndrome known as Tetrasomy 15q25, arising from an inverted duplication of the distal chromosome 15qter identified with SNP microarray in a patient with multiple anomalies including complex cardiovascular malformation. Am. J. Med. Genet. A 158a, 1971–1976 (2012)." href="/articles/s42003-022-04361-1#ref-CR27" id="ref-link-section-d79610379e2679"27,28. Patient characteristics include growth abnormalities and complex cardiac malformations associated with high mortality28. The phenotypic cardiac defects only appear when ADAMTSL3 is part of the chromosomal duplication28. Cardiac defects are also reported in patients with a heterozygous chromosomal microdeletion of the same region, including ADAMTSL329,30./p>